In 1956 is het thalidomide-medicijn Contergan vrij te koop in Duitsland, waar het ook ontwikkeld werd door de firma Grünenthal (Grünenthal - The link witn Nazi Germany) In de UK krijgt Distillers Ltd in 1957 een licentie en brengt een jaar later een viertal nieuwe medicijnen met thalidomide op de markt: Distaval (slaap- en kalmeermiddel) Tensival (tegen hypertnesie), Asmaval (tegen astma) en Valgraine (tegen migraine) Grünenthal heeft Distillers verzekerd dat er onderzoek werd gedaan naar dit nieuwe middel en dat het niet giftig en volledig veilig is. De firma doet zelf weinig verder onderzoek. Ze leggen in hun advertenties vooral de nadruk op de veiligheid. In tegenstelling tot de barbituraten is er bij dit kalmeer- en slaapmiddel geen kans op een overdosis. Ook kinderen lopen zo geen gevaar als ze toevallig Distaval in handen krijgen en denken dat het snoepjes zijn.
In 1960 is er nog geen thalidomide-medicijn op de Amerikaanse markt. Smith, Klein & French onderhandelen in 1956 met Grünenthal over een licentie voor de US. De firma wil het product wel eerst zelf testen, en doet dat in 1956-57 op muizen en 875 testpersonen, waaronder ook zwangere vrouwen. Na afloop brengt SKF Grünenthal op de hoogte dat ze niet geïnteresseerd zijn in het middel, officieel omdat hun onderzoekers hebben vastgesteld dat thalidomide niet effectief is als slaapmiddel. Vreemd gezien de vele positieve reacties in andere landen op dit product als kalmeer- en slaapmiddel. Hebben ze bij SKF al problemen vastgesteld bij de geboorte van kinderen van moeders die thalidomide hebben genomen tijdens de zwangerschap en verzwijgen ze die? Ook andere farmabedrijven willen niet in zee gaan met Grünenthal dat uiteindelijk een overeenkomst sluit met het William S. Merrell bedrijf uit Cincinnati, Ohio.
In de VS begint de Canadese farmacologe en arts Frances Kelsey (meisjesnaam Oldham) in augustus 1960 te werken voor de FDA (Food and Drug Administration). Haar taak is aanvragen van medische firma's, om een nieuw medicijn te verkopen in de VS, te onderzoeken.
Hieronder: Frances Oldham eind jaren 30 in een laboratorium in de Universiteit van Chicago met Dr. Geiling.
Begin september 1960 krijgt ze de opdracht (samen met een scheikundige en een farmacoloog) het middel thalidomide, dat het William S. Merrell bedrijf op de markt wil brengen, te beoordelen op zijn veiligheid. Ze heeft 60 dagen om deze aanvraag goed te keuren of af te wijzen. Bij gebrek aan reactie binnen deze periode wordt het medicijn automatisch goedgekeurd. In de bijgeleverde documentatie verklaren een 30-tal dokters laaiend enthousiast te zijn over dit nieuwe middel, maar het zijn niet meer dan getuigenissen, die niet ondersteund worden door wetenschappelijke studie. Omdat thalidomide al in zoveel Europese landen is goedgekeurd en Merrell denkt dat dit ook in VS maar een formaliteit zal zijn heeft de firma bijzonder weinig moeite gedaan om veel bewijsmateriaal, rond de veiligheid van thalidomide, toe te voegen.
Dokter Joseph Murray is de contactpersoon bij het Merrell-bedrijf. Frances Kelsey verzoekt hem eerst wat meer klinische studie te doen, en te onderzoeken hoe diverse testpersonen reageren op het nieuwe middel. Murray reageert hier gefrustreerd op. Het is duidelijk dat Merrell niet veel zin heeft om bijkomend onderzoek te laten doen.
Op 31 december 1960 schrijft in de UK dokter Leslie Florence een brief naar 'The British Medical Journal'. Hij legt een verband tussen het thalidomidemedicijn Distaval, dat hij voorgeschreven heeft aan een aantal van zijn patïënten en de pijnlijke tintelingen die ze daarna kregen in voeten en handen, die wijzen op 'perifere neuropathie' . Nadat ze stopten met de inname van Distaval verdwenen de syptomen gedeeltelijk. Verder prijst hij Distaval wel aan als een uitstekend kalmerend middel.
Frances Kelsey leest de brief maar eind januari, wanneer ze een exemplaar van het tijdschrift doorbladert. Het is de eerste keer dat ze verneemt dat thalidomide perifere zenuwaantasting zou kunnen veroorzaken. Daarop schrijft ze onmiddellijk opnieuw een brief naar Merrell met het verzoek om meer informatie en bewijs dat het middel veilig is te bezorgen. Later verneemt ze dat deze bijwerking al eerder bekend was in Europa en vermoedt dat Merrell daarvan al op de hoogte was bij de aanvraag. Joseph Murray verklaart begin februari echter dat hij ook maar na het lezen van dezelfde brief voor het eerst geconfronteerd werd met deze bijwerking van thalidomide. Nochtans is Grünenthal, de firma van wie ze de licentie in Duitsland kregen, al langer op de hoogte. Een aantal dokters legt al vlug na de lancering van Contergan een verband tussen het medicijn en zenuwaantasting.
Dat doet ook neuroloog Ralf Voss, uit Dusseldorf. Eén van zijn patiënten, een 68 jarige man die gedurende 18 maand Contergan heeft genomen, krijgt perifere zenuwaantasting. Voss zendt hierover op 3 oktober 1959 een brief naar Grünenthal, maar de firma ontkent dat dit een bijwerking van thalidomide is. Ondertussen zijn ze echter al aan het overleggen met hun advocaten over eventuele schadeclaims. Op een congres van 30 april tot 1 mei 1960 in Düsseldof maakt Voss openbaar dat het wel degelijk een gevolg is van het medicijn. Rond die tijd heeft ook een wetenschapper die voor Distillers Ltd. werkt dit probleem vastgesteld. Maar pas laat in 1960 voegt Distillers een waarschuwing toe op de verpakking.
Het is mogelijk dat Grünenthal, Merrell niet op de hoogte heeft gebracht van deze verontrustende ontwikkeling rond thalidomide in Europa, en dat Murray inderdaad pas de eerste keer hier iets over verneemt bij het lezen van het artikel in de British Medical Journey. Frances Kelsey verklaart later dat Murray al langer op de hoogte was, maar bewust niets over de bijwerking aan het dossier bijvoegde . Ze voegt eraan toe dat ze op dat moment in ieder geval verbaasd was dat de klinische studie van een medicijn zo slordig werd uitgevoerd voor een aanvraag werd gedaan en dat er zo weinig bewijsmateriaal of andere info werd toegevoegd.
In ieder geval vliegt Joseph Murray nu zo vlug mogelijk naar Europa om daar meer informatie te krijgen. Wanneer hij terugkeert heeft hij 'goed nieuws'. De bijwerking is niet echt ernstig en het zou ook nog met een vitaminetekort kunnen te maken hebben. Een bewuste leugen of naïviteit nadat Grünenthal hem heeft gerustgesteld?
Kelsey is nu meer dan ooit vastbesloten om het medicijn niet goed te keuren voor ze meer resultaten van research en testen heeft ontvangen. Ze vraagt aan Murray alle dokters, die thalidomide kregen, om gedurende een langere periode te testen op patiënten, te contacteren, de namen van die patiënten op te vragen en navraag te doen of er daarvan zijn die een perifere zenuwontsteking kregen. Eerder heeft het FDA al een lijst van die 'onderzoekers' opgevraagd bij Merrell en daar stonden toen tussen de 30 en 40 namen op. Frances Kelley weet dus niet dat het bedrijf ook aan meer dan duizend andere dokters het medicijn heeft toegezonden om eens te 'proberen' als kalmeer- en slaapmiddel! Bij Merrell zien ze geen reden om dat nu bekend te maken en ze contacteren dan ook alleen dat kleine groepje onderzoekers.
De andere dokters hebben ze de thalidomine bezorgd met de mededeling dat het nieuwe medicijn binnenkort zal goedgekeurd worden en dat ze geen gegevens moetenn bijhouden van de personen aan wie ze het meegeven. Het is niet raar dat een dokter dan dit nieuwe middel als een gratis staaltje meegeeft aan een patiënt en het aanbeveelt als een nieuw, efficiënt kalmeer- of slaapmiddel, of het aan familieleden, vrienden of kennissen geeft. Frances Kelsey heeft er dus geen idee van dat er potentieel veel meer personen zijn die het middel gebruikt hebben
Ondertussen is Merrell blijkbaar niet in het minst ongerust en in april 1961 wijst hij de FDA nog eens op de grote veiligheid van het product in vergelijking met barbituraten. In mei reageert Kelsey met een brief waarin ze schrijft dat ze bezorgd is omdat de firma bij aanvraag blijkbaar al op de hoogte was van mogelijke gevaarlijk neurologische bijwerkingen en dit verzweeg. Rond die periode begint ze zich ook zorgen te maken over het eventuele gevaar bij zwangerschap. Een medicijn kan een aparte werking hebben op de moeder en de foetus. Recent is er ook een shift in de FDA en besteden dokters meer aandacht aan het effect van een medicijn op een ongeboren kind. Daar moet Merrell ook meer onderzoek naar doen.
Maar Merrell is dat niet van plan. Het duurt allemaal al veel te lang. Ze willen hoogstens op het etiket een waarschuwing toevoegen om het medicijn niet te gebruiken tijdens een zwangerschap. Ondertussen raakt Murray echt gefrustreerd. Wat hij dacht dat een fluitje van een cent zou zijn sleept nu al bijna een jaar aan. Hij vreest dat Kevadon niet tegen Kerstmis zal goedgekeurd worden en dat is dé topperiode voor verkoop van een kalmeer- en slaapmiddel. Zijn firma had al gehoopt het nieuwe medicijn in de kerstperiode van 1960 te kunnen lanceren, en nu ziet het er naar uit dat dit ook in 1961 niet zal lukken.
Op 7 september doet hij een nieuwe poging om Kelsey te overtuigen. Hij bezoekt Frances Kelsey in haar kantoor, met twee andere Merrell-werknemers en dokter Louis Lasagna. Lasagna, verbonden aan de John Hopkins universiteit in Baltimore is een gewaardeerd arts en wetenschapper en een hevige voorstander van gecontroleerd klinisch onderzoek van een nieuw medicijn en sterk bewijsmateriaal. Die moet volgens Murray Kelsey toch over de streep kunnen trekken. Maar op haar vraag of thalidomide veilig is bij zwangerschap, moet ook Lasagna het antwoord schuldig blijven. Frances Kelsey is niet van plan toe te geven. zolang er daarvoor geen bewijzen zijn.
Ondertussen worden er in Europa een groot aantal misvormde baby's geboren, maar er wordt voorlopig nog geen verband gelegd met thalidomide. Ook in Cincinnati, de thuisbasis van Merrell zijn er een paar gevallen gemeld. En dan verschijnt er op 25 november 1961 in Duitsland in 'Welt am Sonntag' een artikel van Widukind Lenz, waarin hij meedeelt dat een 'wijdverbreid medicijn' verantwoordelijk is voor het grote aantal recente geboortes van kinderen met ontbrekende ledematen, of een hartdefect. Het wordt daarna al vlug bekend dat het om thalidomide gaat.
Een dag later haalt Grünenthal Contergan van de markt en de UK volgt op 2 december. Op 30 november belt Murray naar Frances Kelsey en vertelt haar het nieuws over thalidomide en het 'mogelijk' verband met geboorteafwijkingen .Merrell beëindigt voorlopig alle testen en zendt het 40-tal onderzoekers op 5 december een brief met een waarschuwing over het nieuwe medicijn. Op 21 februari 1962 volgt een tweede brief, waarin de firma blijft volhouden dat er nog altijd geen afdoende bewijs is dat thalidomide verantwoordelijk is voor de geboorteafwijkingen. Tenslotte trekken ze op 8 maart 1962 hun aanvraag bij het FDA in.
In een mededeling later vermeldt Merrell dat ze de brief van 21 februari naar 'alle dokters' hebben gezonden. Frances Kelsey begint nu te vermoeden dat veel meer dokters dan de 40 onderzoekers thalidomide hebben ontvangen. Ze vraagt een complete lijst op bij Merrell, die ze op 25 april ontvangt. Ze stelt vast dat het om iets meer dan 1000 dokters gaat. Het wordt nu een race tegen de tijd om ze allemaal te bezoeken, hun resterende voorraad van het medicijn mee te nemen, een lijst te krijgen met alle personen aan wie ze thalidomide hebben meegegeven en na te kijken of er daaronder ook zwangere vrouwen waren. Merrell zendt ook een brief naar alle betreffende dokters, waarin ze het medicijn terugvragen. Een aantal vertegenwoordigers van Merrell komt ondertussen Kelsey opzoeken om te informeren of ze niet te hard werd behandeld door hun vertegenwoordiger. De firma is nu duidelijk bezig met schadebeperking. Kelsey vindt van wel en er verschijnen ook in diverse kranten commentaren van haar, waarin ze dat bevestigt.
Ze vertelt later ook nog dat ze toen ze begon te werken bij de FDA vaak verhalen hoorde over hoe recensenten, die een nieuw medicijn moesten beoordelen en andere werknemers van de FDA, vaak gingen lunchen met vertegenwoordigers van de farmabedrijven in chique restaurants. 'Veel mannen van de farmabedrijven kwamen goed overeen met die van de FDA.'
Hieronder: Autobiographical Reflections door Frances Oldham Kelsey (over thalidomide pag.49-79)
Geen opmerkingen:
Een reactie posten